DEFINICIONES

POBLACIÓN GENERAL (PG) : "Comprende los habitantes de ese país o región geográfica con sus características propias de salud y enfermedad."

POBLACIÓN DE RIESGO INCREMENTADO de Cáncer (PRI): “Un subconjunto de la población general de un país, grupos de países o región geográfica que a través de generaciones y un mecanismo genético tiene una incidencia mayor de sufrir cáncer que aquel que correspondería a la expectativa de vida general de ese país, grupo de países o región geográfica” (ver poblacion de riesgo).

Bajo la denominación genérica de PRI agrupamos dos situaciones definidas:

1) Cáncer Familiar: Se consideran "aquellas formas de cánceres que se desarrollan en familias, con topografías determinadas, reiterados en generaciones sucesivas, con los caracteres clínicos y patológicos de la Población General (PG)". 

No cumplen los eventos para los criterios clínicos de Ámsterdam ni de Bethesda.
Son frecuentes estas formas vinculadas al cáncer colorrectal, donde la presencia de pólipos, tanto en edad, topografías y frecuencias son similares a la PG.

No se hallan otros fenotipos clínicos ni moleculares.

Por lo tanto se caracterizan por estabilidad molecular para microsatélites y se relacionan con las situaciones en que no se detectan mutaciones por lo menos conocidas hasta el momento.
El hecho de su captación es crucial porque integran un número significativo de la población y se confunden con la PG por sus caracteres clínicos, patológicos y moleculares.

Pero el interrogatorio de sus antecedentes familiares permite captarlos y dado su comportamiento establecer los lineamientos de prevención secundaria.

El GCU ha desarrollado la definición presentada para su captación y definir su seguimiento.

2) Cáncer Hereditario: Involucra Síndromes con expresión o no de cáncer colorrectal, con una edad de desarrollo del cáncer temprana, alta frecuencia y asociados a otras lesiones en el órgano o en otros preneoplásicas o neoplásicas.

En este subgrupo se diferencian claramente los siguientes caracteres:

• Quienes tienen un marcador fenotípico, que permite la sospecha del síndrome antes del comienzo de la enfermedad cáncer (pólipos, lentiginas).
• Quienes carecen de un marcador previo al cáncer y debutan directamente por el cáncer colorrectal, con o sin asociación a otras localizaciones neoplásicas. Integran los Cánceres Colónicos Familiares No Polipóticos (CCFNP) o Síndromes de Lynch y patologías asociadas.
• Quienes tienen lesiones previas al cáncer, que permite su sospecha antes del debut de la enfermedad cáncer: presencia de pólipos.
• Se definen por sus caracteres de estructura microscópica (anatomía patológica) y su expresión en el número de pólipos.

Estas situaciones a su vez se pueden acompañar de otras asociaciones patológicas.

 

Este tema es prioritario por sus características clínicas, comportamiento y avances en las nociones de sus bases patológicas intrínsecas a nivel estructural, molecular que han determinado una transformación en el conocimiento y tratamiento del cáncer que no se daba en más de un siglo.

 

CANCER COLONICO FAMILIAR NO POLIPÓTICO (CCFNP)

SÍNDROME DE LYNCH

HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER (HNPCC)

 

El CCFNP es la causa hereditaria más común de CCR. Se denomina también como
Síndrome de Lynch, por ser quien continuó su estudio en el siglo XX, conocido también en su versión en inglés como Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC). Se trata de una enfermedad familiar dominante no ligada al sexo con un riesgo clínico de padecer cáncer del 50% a los 45 años de edad (53).
Debuta por medio de una neoplasia colónica entre la segunda y cuarta década
de la vida (media 44 años) (54), mientras la edad media de comienzo para la población general es de 64 años (55). La penetración génica estimada, es decir la frecuencia con la cual se expresa el gen mutado en un individuo, es del 85-90% para el CCR (56).
Existen 2 subtipos de CCFNP: los Síndromes de Lynch tipo I, donde el riesgo de padecer cáncer está ligado únicamente al CCR, y los Síndromes de Lynch tipo II que desarrollan CCR (78%) (57) pero también cánceres extracolónicos (58) (59).
El cáncer de endometrio, estimado el segundo cáncer más frecuente (60) afecta por lo menos un miembro en el 50% de las familias (61), tiene un riesgo acumulado en las portadoras 10 veces mayor que en la población general y el riesgo máximo sucede 15 años antes (media 48 años) que en la estimada (55-75 años) para el resto de la población (58) (62), encontrándose el 98% por debajo de los 65 años.

El cáncer de estómago lo sigue en frecuencia (63), siendo su riesgo para los portadores de mutaciones el doble que en la población general (3.2- vs- 1.6), predominando en los sectores proximales del órgano. Se estima una edad de presentación de 56 años y una sobrevida de 15% a 5 años, pero aumenta a 48% si la cirugía es radical (64). Está incrementado también el riesgo a nivel de la papila de Vater y así también colangiocarcinomas, hay que tener en cuenta estas eventualidades y descartarlas por endoscopía u otros medios (65).
El 4 -16% del cáncer pancreático tiene una historia familiar (68) y los cánceres de la parte alta del tracto urinario, uréter y pelvis renal se asocian a los CCFNP (69).

La presencia de queratoacantomas, quistes o carcinomas sebáceos se encuentra asociada a una variación de los CCFNP (70) denominada síndrome de Muir-Torre, enfermedad autosómica dominante (71) caracterizada porque la mitad de los involucrados desarrollan CCR.

El tumor de intestino delgado no es frecuente pero debe ser sospechado ante manifestaciones clínicas, que se desarrollan a edades tempranas pero con un mejor pronóstico a 5 y 10 años (44 y 33%) que en la población general (58).
Aunque los cánceres de mama no son considerados tumores asociados al CCFNP, cuando existen ambas enfermedades el cáncer de mama se diagnostica a edades menores que en la población general y se concluye entonces que si bien los MMR (MisMatch Repair genes = genes reparadores del ADN) no son los iniciadores en la secuencia carcinogénica, sería posible su participación en la progresión del cáncer mamario.

Para el universo de los CCFNP y con fines de identificación se desarrollaron
inicialmente los criterios clínicos de Ámsterdam (53) (ver página 11).

Debido a la naturaleza restrictiva de estos criterios han sido expandidos, para ampliar la atención hacia afecciones frecuentes con otras topografías y expresadas a edades tempranas por cáncer, siendo estos criterios revisados denominados criterios de Ámsterdam II (54). Sin embargo, la condición sine qua non para el diagnóstico y la verificación del estado de riesgo es la presencia de una mutación constitucional en un gen reparador (MMR) del ADN, las más comunes de estas se encuentran en el gen MSH2 y MLH1 (55) (56).
Tanto el Síndrome de Lynch I como el II se presentan con cánceres sincrónicos (7%), definidos como aquéllos que se manifiestan conjuntamente al tumor primario o hasta 6 meses luego de la cirugía, y cánceres metacrónicos (2% por año) (72) (73),entendiendo por tal el que aparece por lo menos 2 años después del primario sobre el órgano remanente. Esto se debe a que los pacientes con el Síndrome de Lynch tienen carcinogénesis acelerada, lo que significa una rápida evolución desde una lesión no invasiva a una invasiva (74) (75) (Tabla 1).
Este fenómeno explica que microlesiones pasen desapercibidas en controles endoscópicos y luego se presenten como nuevas lesiones en corto tiempo (76) (77).
Las características patológicas más frecuentemente encontradas y que permiten la sospecha de un CCFNP son: presencia de lesiones voluminosas, con edema peritumoral (Figura 2), tumores poco o indiferenciados con componente mucinoso (78) que comprometen generalmente toda la pared (T3-T4 de la clasificación de la UICC) (79) (Figura 2) y rodeados por una infiltración linfoide peritumoral (80), conocida también como TIL (Tumoral Infiltrating Lymphocites) (78) (79) (81) (82) (Figura 3).

Mientras que los ganglios linfáticos regionales se encuentran aumentados de tamaño, blandos con edema, histológicamente no están invadidos y muestran un patrón característico (80) que también fue señalado como Crohn símil por la distribución de los linfocitos.

Manifestaciones genéticas del CCFNP

La importancia radica en que las patologías de los CCFNP representan afecciones
neoplásicas frecuentes, que no tienen un marcador fenotípico que alerte su desarrollo como ocurre con los pólipos en la PAF.
El CCFNP atañe a una mutación genómica presente desde la concepción del ser y en todas las células del organismo.

Durante la replicación del ADN pequeños fragmentos de nucleótidos con longitudes determinadas no integran el nuevo núcleo y quedan en el “sobrenadante”.

Estos fragmentos son denominados microsatélites y se encuentran presentes en todos los seres.

Cuando estos fragmentos de nucleótidos tienen una mayor longitud por incorporar más nucleótidos y son más numerosos que lo habitual, el fenómeno es conocido como inestabilidad de los microsatélites (IMS en español y MIN
-Microsatellite INstability- en inglés), que expresa la existencia de inestabilidad
genómica (83), detectable por técnicas denominadas PCR (Polimerasa Chain Reaction). Estas modificaciones genómicas se producen en los MMR. Por lo tanto la búsqueda de inestabilidad de los microsatélites (IMS=MIN) constituye una herramienta que permite sospechar con alta probabilidad la presencia de una mutación genómica en los genes reparadores del ADN (84) (85) (86) (Figura 4).
Su expresión se determina como positiva alta (MIN-H, de high en inglés) o positiva baja (MIN-L, de low en inglés) de acuerdo al número de antígenos que compromete.

Los Síndromes de Lynch son MIN + en un 90% de los casos.
En cambio en los cánceres esporádicos es baja en un 75% (MIN-L) o negativa (MIN -).
El portador de una mutación genómica tiene un riesgo de enfermar de cáncer del 90% en su vida, por tener un defecto puntual en uno de los alelos –de un cromosoma- desde el momento de su concepción al tratarse de mutaciones germinales heredadas del padre o la madre. Esta mutación germinal facilita la aparición de lesiones en diferentes órganos y en diferentes períodos de la vida por falta de reparación del ADN relacionada a la inactivación de los MMR que tendrían la función de corregir el material génico alterado.
Hasta el momento se han detectado en los CCFNP seis MMR (MLH1, MSH2, PMS1,
PMS2, MSH6, MLH3). El 60% de las mutaciones corresponden a las dos primeras
(MLH1 y MSH2) con comportamientos clínicos diferentes (58). La frecuencia de cánceres sincrónicos y metacrónicos de colon es significativamente mayor en ambas mutaciones (Tabla 1) comparados con la población general. El riesgo acumulado de CCR aumenta en forma elocuente en las mujeres con mutación MSH2 respecto a la población general, no existiendo diferencia significativa para este riesgo entre ambas mutaciones.
En todas las mutaciones de los MMR, Lynch estima un riesgo de CCR metácrono del 40% a 10 años y de 52.5% a 25 años después de resecciones segmentarias del colon (87) (88); el riesgo de desarrollo de cáncer en el recto remanente es de 12% a 12 años luego de colectomía abdominal (89).

Diagnóstico

Es preciso tener en cuenta por parte de todo médico que esta situación existe e involucra un cúmulo importante de personas con exceso de antecedentes familiares de cáncer no solo CCR.
Esta enfermedad suele comprometer el colon y recto con una frecuencia del 40% de cánceres metacrónicos -en el mismo órgano - y en otros - que resultan ser los tumores sólidos más frecuentes en Occidente (genitales, gástrico, piel) (87). Por lo tanto el diagnóstico se inicia por el interrogatorio de CCR y de otros cánceres en el afectado y su familia (2) (79) (90).
Debe sospecharse de una persona que comienza con un cáncer, en general de colon, en sectores proximales del órgano (a derecha del ángulo esplénico, 70%), a edad temprana (2º-4º década de vida), y que además tiene antecedentes familiares de diversos y frecuentes cánceres sólidos sincrónicos y metacrónicos en varias generaciones (87) (91) (Tabla 1).
El debut de la enfermedad puede ser una manifestación extracolónica (por frecuencia endometrio, estómago o piel) donde las variables personales (edad, lesiones múltiples y familiares afectados) alertan al clínico.

El crecimiento acelerado de estas neoplasias, histológicamente indiferenciadas, con componente mucinoso (79) y su presencia con grandes ganglios linfáticos que macroscópicamente simulan estar colonizados y que microscópicamente tienen una respuesta Crohn símil (78) (80) hace pensar en una mala evolución.
Sin embargo la evolución alejada es más favorable comparando con los CCR esporádicos, con 87% de sobrevida a 5 años (Tabla 2) (75) (92) (93) aunque no por ello se debe demorar el tratamiento pues ello seguramente comprometerá el pronóstico.
Las características patológicas son también orientadoras de estas situaciones y son fundamentales los especímenes obtenidos porque de ello dependen los estudios de investigación básica (molecular).
La respuesta local linfática (TIL) frente al tumor, así como la respuesta ganglionar -e infrecuentes metástasis- se explican por la activación de los linfocitos CD8 citotóxicos peritumorales quienes inducirían la apoptosis en las células blanco (tumorales) (94) (95). Esto concuerda con la observación de mejor evolución en estos casos en comparación con tumores avanzados localmente que la cirugía erradicó en forma oncológica extensa o en block con órganos vecinos en casos esporádicos (de la población general).

La sobrevida a largo plazo luego de la cirugía de estos afectados es mayor cuando se compara con la población general (Tabla 3) (57) (58) (72) (74).

En cuanto a los exámenespara la confirmación del diagnóstico no difieren de los tradicionales para los CCR esporádicos, ocupando el primer lugar la colonoscopía completa, estudio indiscutido para certificar el diagnóstico lesional, su extensión, de ser posible el grado y tipo histológico (79) (96). Debe descartarse la concomitancia de otros neoplasmas sincrónicos y de microlesiones asociadas a estas patologías que explican lesiones metácronas a corto plazo.
En caso de un tumor rectal es valiosa la ultrasonografía endorrectal (US) para determinar la extensión de la lesión en la pared del órgano y la presencia de adenopatías perirrectales (97). Es necesario el US abdominal para descartar compromiso hepático y en caso de obtenerse imágenes sospechosas se complementará con tomografía computada abdominal que de otra manera no sería necesaria (98).
Si el antígeno carcinoembrionario (CEA= Carcino Embrionic Antigen) se encuentra por encima de 40 ng/ml es un factor de mal pronóstico en los estadios de Dukes C (99). En los casos tratados por nuestro Grupo con enfermedad local avanzada y regional (ganglios positivos) la elevación del CEA no fue significativa.
En las mujeres es imperativo el examen genital, sumado a la ecografía transvaginal
para estudiar el endometrio y los ovarios cuando se presentan con CCR (100).
La investigación del tracto digestivo superior, endoscópico se sugiere si hay alguna manifestación clínica de sospecha.
El aparato urinario se estudia por ecografía y estudio citológico de la orina en forma primaria y de acuerdo a los resultados.

Criterios de Selección

En 1990 el International Collaborative Group for Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer define los Criterios Clínicos de selección denominados de Amsterdam. Estos criterios son restrictivos ya que caracterizan solo al CCFNP, dejando de lado otros integrantes de las PRI.

• Criterios de Amsterdam I para CCFNP (53):

1. CCR histológicamente confirmado en al menos tres familiares, uno de ellos
   relacionado en primer grado con los otros dos.
2. Aparición de la enfermedad en al menos dos generaciones consecutivas.
3. Edad al diagnóstico menor de 50 años en por lo menos uno de los casos
   de CCR.
4. Exclusión de Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF).

• Criterios de Ámsterdam II (54):

La única diferencia está en el numeral 1 donde se incluyen otros cánceres relacionados al CCR.
La razón de su expresión fue que se consideró restrictivos los criterios primarios (Amsterdam I) quienes dejan fuera muchas situaciones relacionadas que abarcaban otras neoplasias, frecuentes en los Síndromes de Lynch II y evitando así la discriminación de frecuentes grupos familiares con riesgo clínico alto de enfermar.

• Criterios de Bethesda para CCFNP (101):

1. Individuos con CCR a los 45 años o menor, o cáncer de endometrio a los 45 años o menor, o adenoma colorectal a los 40 años o menor.
2. Individuos con CCR y un familiar en primer grado con CCR o un cáncer
   relacionado al CCFNP, uno de los cánceres diagnosticado a los 45 años o
   menor (los cánceres relacionados al CCFNP incluyen al cáncer de endometrio,
   estómago, tracto biliar, tracto urinario, ovario y cánceres de piel).
3. Individuos con dos cánceres relacionados al CCFNP, incluyendo CCR sincrónico
   y metacrónico.

La finalidad de estos criterios de Bethesda es la selección de los grupos de riesgo que justifican los estudios moleculares por sospecha clínica de la presencia de mutaciones heredadas o nuevas y quiere aseverarse su situación a través de la inestabilidad de microsatélites (MIN).

En suma: se comprende que estas definiciones limitan la inclusión de otras situaciones clínicas que también son heredables. Quienes cumplen con los criterios de Amsterdam I (53) y corresponden a CCFNP son en un 90% MIN +, hecho que no se cumple con los criterios de Ámsterdam II (54). Mientras que los criterios de Bethesda (101) tienden a orientar a qué poblaciones realizar las determinaciones de microsatélites, y dar una orientación para la búsqueda de mutaciones determinadas. 

Estas definiciones han despertado un gran interés en los tests genéticos para identificar la PRI pues a través del Consejo Genético se pretende disminuir la morbimortalidad de la enfermedad cáncer y optimizar los recursos financieros tanto en PRI como en población general.

El Consejo Genético es una metodología de información del que participan clínicos conocedores de la situación, sicólogos y personal entrenado, que destaca la importancia de los controles periódicos, sugerencias diagnósticas y terapéuticas tanto a la PRI como a la población general abarcando por tanto un alto porcentaje de la población.

En primer lugar, se informa en general a toda la población captada de los conocimientos usuales de la enfermedad. Mientras que se informa de manera confidencial, personal y por escrito del resultado del examen mutacional practicado (positivo o negativo) a los mayores de 18 años. Esta edad es la elegida por la responsabilidad legal. A su vez se establece la secuencia de estudios, dejando abierta la posibilidad de nuevas consultas frente a los interrogantes que surjan.
Se debe tomar en cuenta que toda información manejada debe ser abordada con mucha cautela en forma personalizada y confidencial a fin de evitar discriminaciones de atención de salud, laborales y sico-sociales.

Conducta Terapéutica

A la luz de los conocimientos expuestos enfocaremos la conducta a seguir, que abarca aspectos que comprenden desde la captación de los individuos, el consejo familiar, genético, estudios moleculares, análisis anátomo-patológicos, seguimiento clínico y la conducta quirúrgica, fundamental para el tratamiento actual del CCFNP y que incide en la evolución del paciente.
La captación de estas situaciones depende exclusivamente del reconocimiento por parte de clínicos, gastroenterólogos, endoscopistas, cirujanos, patólogos, ginecólogos,
urólogos, por ser quienes pueden sospechar la presencia de estas entidades que se desarrollan en los órganos más frecuentes atacados por el cáncer y de ser necesario recurrir a quienes registren y conozcan estas situaciones para que en conjunto orienten al médico tratante.
Ante su sospecha se lleva a cabo la recolección de la información clínica personal, historia clínica, estudios anatomopatológicos y también se recaba la información familiar para establecer si cumplen con los criterios de inclusión. Luego de analizada y corroborada esta información, se efectúa el asesoramiento familiar sobre la situación que se enfrenta así como se pide la aceptación o no a participar en la investigación y de los exámenes y controles que se proponen.

En los individuos que cumplen con los criterios de Ámsterdam (53), se sugieren los estudios moleculares con la finalidad de separar a los portadores quienes tienen un riesgo de enfermar de 50% a 45 años y de 90% a 70 años de edad, de los no portadores que igualan el riesgo de la población general.
La búsqueda de los microsatélites tiene indicación cuando hay sospechas de CCFNP y no se logra confirmar ninguno de los criterios de inclusión.
Esta situación puede ocurrir debido a lo exiguo de la información, tratarse de una familia pequeña o carecer de datos. Quienes cumplen con todos los requisitos y es significativa la presencia de cánceres corroborados se pasa al procedimiento que sigue:

La detección de la mutación en los genes reparadores se lleva a cabo en el espécimen de un portador.

El método de secuenciación de los genes tiene un 5% de error y una certeza del 90% (102). Teniendo en cuenta que quien es positivo tiene una posibilidad de enfermar del 85-90% y el negativo es población general, con un riesgo de 5.8% a 70 años en nuestro país (Uruguay) (103).
Una vez realizado el estudio, éste puede ser positivo, negativo o indeterminado, esto último no quiere decir que no exista, sino que no se detectó, por lo tanto esa familia persiste con un riesgo clínico del 50% de todos los integrantes por no haberse definido la presencia de la alteración.
En los integrantes de la familia, descendientes directos de quienes tienen la mutación o han enfermado, se realiza a nivel de sangre periférica la replicación del gen encontrado en el caso índice, que nos dirá quienes son portadores de la mutación y quienes pertenecen a la población general, y además nos permite conocer el grado de penetrancia del gen en esa familia (104) al estudiar la totalidad de sus integrantes.

Conducta Quirúrgica

Las posibilidades terapéuticas están centradas en la cirugía, corroborada por una sobrevida alejada global de 87% a más de 10 años en nuestra experiencia (Tabla 2) y otros estudios poblacionales (96), frente al 50% estimado para la población general (57) (104) siempre que la cirugía no deje enfermedad residual.
Nuestra experiencia en seguimiento de las colectomías abdominales realizadas de inicio indica que los pacientes no presentaron recurrencias y la sobrevida fue de 5/5 (100%) en un período de seguimiento de 7 a 30 años (Tabla 3).
Mientras que los pacientes que fueron tratados con resecciones segmentarias presentaron lesiones metacrónicas en una elevada proporción (Tabla 3). Debe señalarse que cuando las resecciones fueron oncológicamente correctas (Figura 2) llevaron a la curación clínica, independientemente de la extensión local de la enfermedad, en tanto los pacientes con enfermedad diseminada fallecieron por evolución del cáncer, independientemente de recibir tratamientos adyuvantes.

El Grupo Colaborativo Uruguayotomó como norma, no indicar tratamiento adyuvante en los casos tratados en forma radical y resección completa de la afección en vista a la buena evolución con cirugía sola y a la luz de la presencia de la respuesta local (TIL) y ganglionar (80) (Ver Diagnóstico) quienes se interpretaron como réplica del hospedero a la agresión (78) (81).

La cirugía profiláctica es una eventualidad que se debe plantear en los portadores de mutación que tienen imposibilidad de control, o no lo aceptan, o puede surgir a solicitud del paciente debido al riesgo de aparición de lesiones entre los períodos de control o la fobia al cáncer, estando en pleno conocimiento de la patología, de su evolutividad, riesgo por la enfermedad y la intervención quirúrgica (88) (90) (105). Esta cirugía está dirigida específicamente en estos pacientes a considerar la probabilidad de afectación del colon, recto y aparato genital femenino como se explicita en los siguientes párrafos por ser los más afectados.

Una vez resecado el tumor comenzamos los estudios particulares para la situación de los CCFNP, buscando en la pieza tumoral inestabilidad de los microsatélites (83) (84) mediante técnicas de electroforesis (PCR) para confirmar que el paciente pertenece a la PRI; en aquellos con resultado positivo se solicitará la búsqueda de la mutación genética específica mediante secuenciación del ADN en la pieza tumoral y luego en linfocitos periféricos para confirmar la existencia de una lesión genómica..
La toma de decisiones van dirigidas a tres situaciones,

1. Frente a la existencia de una mutación conocida
   
2. Casos con microsatélites positivos ( MIN +)
   
3. Un Síndrome de Lynch, clínico, sin estudios moleculares.
   

a. Con mutación conocida.

Se indicarán los estudios pertinentes que detallamos en Pautas de Seguimiento.
Frente al primer cáncer de colon, la colectomía abdominal con ileo-recto-anastómosis (CA+IRA) es la mejor alternativa (106) por la posibilidad de una lesión sincrónica, microlesiones (107) o ambas que hacen posible la presencia de afección metacrónica en períodos de 3 años o menores (108) (Tabla 3) (Tabla 4).
En el portador de una mutación MSH2 con cáncer de colon la evidencia indica (96) que es más beneficioso sugerir al paciente la realización de una proctocolectomía total con reservorio ileoanal, por poseer esta mutación un riesgo mayor de cáncer rectal que la variedad MLH1 en una proporción de 28 a 8% (Tabla 4). Además la mutación MSH2 tiene un riesgo de 12% a 12 años de enfermar de cáncer de recto (89) (109), en sujetos con una expectativa de vida promedio de 30 años. Mientras que si debutan por un cáncer rectal tiene un riesgo, en caso de dejar el colon, de 72% frente al 86%, de la mutación MLH1 de un cáncer de colon (58), que determina en estos casos la proctocolectomía total con reservorio ileoanal como primera elección.(Tabla 3) (Tabla 4).
Como los cánceres extracolónicos se presentan con más frecuencia en las personas del sexo femenino se sugiere en las mujeres que han tenido varios hijos, y debutan con cáncer de colon, la colectomía abdominal e histeroanexectomía simultáneas.

b. Microsatélites positivos.

Quienes tienen microsatélites positivos y cumplen los criterios de Ámsterdam, pero siendo la secuenciación para los MMR negativa, están en una situación similar a la anterior, pero en ellos no se planteará la colectomía profiláctica o extirpación genital por no tener un genotipo que identifique y certifique la afección.
En estos pacientes será fundamental el control periódico estricto para evitar la aparición de tumores avanzados e irresecables. Ver Pautas de Seguimiento.

c. Síndrome de Lynch sin estudiar.

En los pacientes que clínicamente pertenecen al grupo de riesgo, se intentará realizar las determinaciones moleculares, y durante ese período de estudio se les aplicarán las técnicas de seguimiento que mejor se adapten a su historial familiar, similar a los anteriores (b) a partir de los 25 años de edad como se detalla en Pautas de Seguimiento.

Conclusiones del tratamiento

La conducta terapéutica está basada en la cirugía radical. Para ello es necesario identificar y registrar estos individuos, por la clínica y posteriormente intentar su identificación genética, estableciendo los patrones de comportamiento de prevención, diagnóstico y tratamiento tempranos de la enfermedad cáncer.
La terapéutica quirúrgica radical, extensa y con controles posteriores esta basada en la evidencia demostrada en la población estudiada, con una sobrevida alejada del 87% (Tabla 2) en nuestros casos y también por Thorson (3) y Jarvivenen (96) quienes avalan esta aseveración, situación que no es vivida en la población general donde la sobrevida global a 5 años de la cirugía con o sin adyuvancia es del 50 % (74) (77) (79) considerando todos los estadíos clínicos.
La decisión de CA+IRA se sustenta en la presencia frecuente de lesiones sincrónicas y microlesiones que explican esta situación. A su vez el desarrollo de tumores a edades tempranas y con una expectativa prolongada de vida exponen a un mayor riesgo relativo de nuevas lesiones, en un órgano cuyas células son portadoras de una alteración germinal. Por tanto, una resección segmentaria de colon implica otro posible tumor, probabilidad que aumenta en los portadores de mutación MLH1, más que la MSH2 (Tabla 2) (Tabla 3).
La eventualidad de sugerir una CA+IRA profiláctica tiene aplicación en los individuos con mutación positiva y en forma puntual si es MLH1 que no pueden o no quieren ser controlados en forma anual.
La presencia de un cáncer de recto en un MLH1 tiene indicación de proctocolectomía con reservorio ileonal, por el riesgo de lesión colónica. Mientras que el MSH2 tiene un menor riesgo relativo de afectación del recto, y mayor riesgo de manifestacionesextracolónicas (3) (72) (74).
Respecto a la histeroanexectomía, indicada en el cáncer de endometrio u ovario, se sugiere en las mujeres que han procreado, que debutan con cáncer de colon, teniendo en cuenta que el cáncer genital es más frecuente en los MSH2 (59).
La justificación de los estudios anuales parten de la carcinogénesis acelerada y presencia de lesiones múltiples.

Por lo tanto a la luz de las posibilidades terapéuticas actuales, la cirugía es el principal elemento, planteando ante la imposibilidad cierta de control una posible cirugía previa al cáncer.

Uso de la Qumioterapia
El GCU no utiliza la quimioterapia sustentado en la interpretación de la respuesta inmune peritumoral ganglionar, excepcional presencia de metástasis regionales y a distancia y en la buena evolución a largo plazo de los pacientes (Tabla 2).

Se aplica este conocimiento en la enfermedad limitada, mientras si es diseminada el comportamiento evolutivo de estos pacientes se asemeja al de la población general determinando que el tratamiento sea igual al utilizado en ellos.
Lynch (111) es partidario de la poliquimioterapia en los pacientes con una extensión ganglionar de la enfermedad N1-2, con planes habituales de 5-fluorouracilo asociado a leucovorina a dosis bajas. Ha sido demostrada una respuesta favorable a esta poliquimioterapia en los pacientes MIN + como son los CCFNP, no en los MIN - demostrados.

Pautas de Seguimiento

• El control periódico de los pacientes con CCFNP es fundamental y diferente al control de la población general. Es la única forma de detección precoz del cáncer y se basa en las siguientes pautas:
  Fibrocolonoscopía inicial a los 20-25 años de edad, repitiéndola cada dos años hasta los 35 años y luego anual. Si se encuentran pólipos está indicada formalmente la polipectomía y el control al año de realizada (79) (96). Si se detecta cáncer de colon se sugerirá una colectomía abdominal. Si debuta por un cáncer de recto, tienen
  indicación de proctocolectomía total y reservorio ileoanal (57) (110)
• Fibrogastroduodenoscopía a partir de los 35 años y luego cada dos años. Debido a la posibilidad de cáncer gástrico se efectuarán biopsias de cualquier imagen sospechosa con esa localización, y se intentará visualizar ampolla de Vater pues se trata de una topografía con incremento en la frecuencia de cáncer en estos pacientes. Estas pesquisas se realizarán muy especialmente cuando existen antecedentes de afectación gástrica en la familia o cuando se trata de individuos de descendencia oriental (63).
• Examen de orina y sedimento urinario a partir de los 35 años y cada dos años, por la mayor agregación de cáncer del urotelio.
• Ecografía transvaginal a partir de los 35 años, a ser realizada en el momento del examen pélvico anual, tanto para evaluar posible cáncer de endometrio como de ovario, complementando con la determinación del antígeno CA 125 (66).
• Durante el examen clínico anual se debe incluir la exploración de piel por el riesgo de lesiones dermatológicas (71).
• Ante cualquier síntoma de sospecha de lesión orgánica, se recomienda la consulta inmediata con un equipo multidisciplinario conocedor del problema integrado por médico internista, cirujano y genetista para evaluar la posibilidad de tumor y la terapéutica a seguir.

Profilaxis

Es necesario sugerir las líneas de profilaxis generales de exposición y contaminación
medioambiental (112) (113) (114), prevenirla ingestión de agentes carcinógenos,
de exceso de grasas (115) (116), y preservantes alimenticios. Regularización del tránsito digestivo y alimentación balaceada (117).
A su vez se abre el panorama del uso de AINEs como factores de prevención (118) (119) (120) (121), como ya ha sido demostrado en el laboratorio y ensayos clínicos, en la disminución del cáncer así como de pólipos en la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) (122) (123) (124) (125) (126).

Consejo genético
Las situaciones clínicas de Síndrome de Lynch con una certificación de laboratorio,
que sitúa a los portadores de estas mutaciones con un riesgo de enfermar de más del 90% durante su vida, indica la necesidad del Consejo Genético (104) (127).
Además es necesario asesorar de su situación a quienes no se halló la mutación, a quienes están en estudio o se tiene una sospecha clínica y a aquellos que se consideran población general cumpliendo una importante función de divulgación general.
En todos los casos se debe informar de sus niveles de riesgo clínico pre y post estudios moleculares para hacer prevención. Esta actividad se debe llevar a cabo por personas conocedoras del problema, en colaboración con Clínicos, Sicólogos, Patólogos y personas entrenadas en estas diversas situaciones y con información en muy diferentes áreas de la Medicina (104) (127) (128).
Esta metodología implica la necesidad de disponer de la capacidad de captación de estas situaciones de alto riesgo y establecer la información general que los implicados deben saber de estas afecciones, de sugerir y dirigir los estudios clínicos y paraclínicos necesarios en tiempo y forma, del seguimiento y los principios de tratamiento en cada situación, sin dejar de considerar la necesidad de un apoyo permanente para orientación mediante una base de datos, manteniendo la confidencialidad y soporte sicológico de esta población.
Reconociendo que los estudios de diagnóstico están en pleno desarrollo y que la clínica sigue siendo el arma fundamental para un diagnóstico y tratamiento tempranos (88) (104) (127). A su vez se hace prevención sobre la población considerada general que consulta brindando información sobre estas enfermedades y sugerencias para el diagnóstico temprano siguiendo los preceptos mas aceptados (2) (72), cumpliendo con una formación educativa en la población general.